SOMMAIRE

 

INTRODUCTION......................................................................................................................................................................

I ) BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................................................................................

II) Travaux personnels................................................................................................................................................

1) Synthèse de -Na-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninal..................................................................................

2) Synthèse de l’alcène cétal et de son hydrolyse...............................................................................

2-1 Réaction de Wittig..................................................................................................................................................

2-2 Essai d’hydrolyse de la fonction acétal du composé 13..................................................................................

3) Synthèse de 15  par condensation de WITTIG avec le bromure de triphenyl (3-triméthylsilylprop-2-ynyl) phosphonium et oxydation en acide..............................................................................................................

3-1 Réaction de Wittig..................................................................................................................................................

3-2 Hydroboration oxydante de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino héx-3-ène-1-yne-1trimethylsillyle.......

4) Synthèse de 18 et oxydation en acide........................................................................................................

4-1 Synthèse du sel de phosphonium.........................................................................................................................

4-2 Condensation de Wittig.........................................................................................................................................

4-3 Oxydation directe de  18.......................................................................................................................................

III) Partie expérimentale...........................................................................................................................................

1) -N-a-(t-butoxycarbonyl)-N-méthyl-N-méthoxy L-alaninamide 10.............................................

2) -N-a-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninal 11......................................................................................................

3) N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ènal propylène cétal (E) 13.......................................

4) Synthèse de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ène-1-yne-1-triméthylsillyle 15..

5) Synthèse de (S)-N-(t-butoxycarbonyl)-5-aminohex-3-ènoique acide (E) 17............................

6) 3-tosyloxypropanol 20........................................................................................................................................

7) éther tétrahydropyrannique-3-tosyloxypropanol 21..................................................................

8) Ether tetrahydropyrannique -3-iodopropanol 22............................................................................

9) Iodure propanol triphényl phosphonium 23..........................................................................................

10) Synthèse de l’iodure de l’éther tetrahydropyrann de propyl triphényl phosphonium 19        

11) Synthèse de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ènal tetrahydropyranyl (E) 18

12) Synthèse de (S)-N-(t-butoxycarbonyl)-5-aminohex-3-ènoique acide (E) 17..........................

Références bibliographique..................................................................................................................................


 

 INTRODUCTION

 

 

 

                   La modulation de la réponse immunitaire, constitue une thérapeutique de choix dans le traitement des maladies auto-immunes ou de la prévention du rejet des greffes.

            Cette réponse immunitaire est un phénomène très complexe dont une des étapes est la fixation de la protéine antigénique sur un récepteur des lymphocytes T appelé TcR. Une des molécules responsable de cette fixation est le CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) qui se lie avec des fragments peptidiques de l’antigène, ayant subit au préalable, une protéolyse partielle.

            Il est donc important de connaître la nature et quels sont les résidus concernés dans la liaison entre le CMH et les parties peptidiques. Ainsi la mise en évidence des requis structuraux nécessaire à un peptide pour se lier au CMH et l’identification des chaînes latérales, indispensables à une reconnaissance par le TcR, permettraient la mise au point de pseudopeptides « compétiteurs » utilisables pour le traitement des maladies auto-immunes. Un fragment HEL du lysozyme de blanc d’œuf  est un déterminant T bien étudié, dont la séquence antigénique est bien connue. Ce travail est donc une contribution à la détermination du rôle du squelette peptidique de cette molécule.

 

Pour cela nous avons prévu la synthèse d’isostère éthylénique de la liaison amide :

 

            Les pseudopeptides synthétisés seront alors incorporés dans le décapeptide HEL (52-61), à la place des acides aminés correspondants.

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I) BIBLIOGRAPHIE

 


 

I ) BIBLIOGRAPHIE

 

 

 

 

            Les premières synthèses de pseudopeptides éthyléniques remontent au début des années 80, en particulier avec le pseudo-dipeptide Tyry(CH=CH)Gly [1].             

            De nombreuses raisons justifient le remplacement de la liaison amide par une double liaison. D’une part la liaison éthylénique offre une meilleure résistance aux dégradations enzymatiques (amidases), elle est plus lipophile et offre ainsi une meilleure diffusion à travers la paroi cellulaire. Le remplacement par une liaison éthylénique va permettre après incorporation dans le décapeptide d’explorer la restriction conformationnelle et le rôle des liaisons hydrogènes puisque en remplaçant la liaison amide par une oléfine on supprime celles-ci. D’autre part le choix d’une liaison éthylénique en remplacement d’une liaison amide se justifie au point de vue des angles et de la longueur des liaisons [1] :

            La liaison amide étant en conformation transoïde, l’oléfine isostère devra être en configuration E.   

            Ils existent plusieurs méthodes de synthèse de pseudopeptides éthyléniques mais nous nous sommes intéressés qu’aux méthodes stéréosélectives au niveau de la double liaison.

 

                        Synthèse par oléfination de Julia [2]

 

 

            Une double liaison isostère d’amide  peut être obtenue par réaction entre un aldéhyde et une sulfone. Cette méthode est la première a avoir été décrite qui permette d’obtenir de façon stéréoseléctive des pseudodipeptides éthyléniques comportant coté C-terminal un autre acide aminé que la glycine.

(R1= CH2PhOH, CH2Ph, CH2CH(CH3)2)

La sulfone 1 est obtenue en quatre étapes à partir de l’aminoacide correspondant. La double liaison est obtenue avec une géométrie trans.

 

                        Synthèse par alkylation de Trost

 

 

            Le dipeptide isostère  Tyr-Y[CH=CH]-Gly a été synthétisé par Thompson [3] et collaborateurs à partir N-Boc-tyrosinal 2 qui est transformé en acétate allylique 3.

 

Lors de cette synthèse les auteurs ont obtenu le dipeptide 4 avec un rendement de 28 % à partir de l’aldéhyde 2.

 

 

 

 

                        Synthèse par cycloaddition [4+2] et réarrangement de Claisen

 

 

            Whitesel et Lawrence [4] décrivent en 1989 la synthèse de différents dipeptides isostères contenant une double liaison trans. Ces composés sont obtenus de façon séréoselective par cycloaddition [4+2] suivie d’un réarrangement de Claisen. Le dipeptide D-Ala-Y[CH=CH]-Ala est obtenu avec un rendement totale de 20 % à partir du N-sulfinylcarbamate du 8-phényl menthol 5 et du trans-trans -2,4-hexadiène.

 

(a : trans-trans-2,4-hexadiène, SnCl4)

 

                        Synthèse à partir d’esters a,b-insaturés g-oxygénés

 

 

La synthèse stéréosélective de nombreux dipeptides du type AA1-Y[CH=CH]-AA2 a été étudié par Ibuka et coll. [5] en utilisant des esters a,b-insaturés g-oxygénés synthétisés 7 à partir d’acides aminés N-a-protéges 6.

 

(a : i DIBAL, ii ClMgCH=CH2 ; b : DMAP, MsCl, pyr ; c : O3, -78°C ; PPh3=CHCO2CH3, -78°C ; d : CH3SO2Cl, -78°C ; e : RCu(CN)Li_BF3)

 

 

                        Synthèse basée sur une condensation de Wittig

 

            Les synthèses basées sur des condensation de Wittig utilisent des sels de phosphonium possédant un équivalent de la fonction acide soit sous forme de cétals soit sous forme d’éther sillylé. Hann et collaborateurs [6] ont décrit une synthèse du pseudopeptide Tyr-y-(CH=CH)-Gly 9 à partir de la N-Boc-Tyrosine 8 qui après réduction est couplé avec le bromure de (3-triméthylsilyl prop-2-ynyl) triphényl phosphonium. Cette condensation de Wittig donne le dérivé trans avec 76 % de rendement. L’oxydation conserve la stéréochimie de la double liaison.

 

Une seconde voie d’accès au dipeptide éthylénique Tyry(CH=CH)Gly  est décrite par Hann et collaborateurs [6], dans laquelle le substrat de départ est toujours la tyrosine protégée mais par contre le sel de phosphonium utilisé est le chlorure de (2-carboxyéthyl) triphénylphosphonium. L’inconvénient de cette méthode est son faible rendement et l’obtention de deux isomères cis-trans dans la proportion 50/50.

Compte tenu des résultats de la littérature concernant la synthèse de pseudopeptides éthyléniques, la synthèse que nous proposons repose sur une condensation de WITTIG entre l’alaninal dont la fonction amine est protégée sous forme de carbamate par un groupement terbutoxycarbonyl (Boc) et un sel de phosphonium correctement substitué afin d’obtenir ultérieurement la fonction acide correspondant à la glycine.

 

La fonction acide de la partie glycine pourra être obtenu par différentes stratégies.

                        - oxydation d’une fonction alcool, préalablement protégée ou non sous forme d’éther tétrahydropyranyle [7] :

 

                               - oxydation d’une fonction aldéhyde préalablement protégée sous forme d’acétal [8] :

                               - à partir d’un alcyne par hydroboration et oxydation de l’organoborane intermédiaire [9] :

Ces trois stratégies seront étudies afin de trouver la meilleure voie de synthèse. Les résultats obtenus lors des différents essais effectués selon ces trois méthodes sont présentés dans la partie travaux personnels.

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II) TRAVAUX PERSONNELS

 


II) TRAVAUX PERSONNELS

 

Le but de ce projet est la synthèse d’un peptide isostère éthylénique Alay(CH=CH)Gly.

Le substrat de départ des différentes voies de synthèse est l’alanine dont la fonction amine est  protégée par un groupement terbutoxycarbonyl (Boc) .

            1) Synthèse de -Na-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninal

 

Le Na-(Boc) alaninal 11 est synthétisé en deux  étapes à partir de la N-Boc alanine, par réduction de l’amide de Weinreb 10 selon la méthode de Fehrentz et Castro [10]. Afin d’obtenir cet amide la  fonction acide est activé par le groupement BOP (benzotriazolyl-oxy-tris-(di-méthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), puis cet intermédiaire réagit avec la N-méthoxy-N méthyle amine pour conduire à l’amide 10 avec un excellent rendement de 90%.

 

            La seconde étape est la réduction 10 obtenu précédemment selon le protocole de Fehrentz et Castro [10].

Cette réduction s’effectue à 0°C à l’aide de deux équivalents de LiAlH4. Cette réaction conduit à deux produits,  dont l’un est très largement majoritaire et qui correspond à l’aldéhyde 11 attendu avec un rendement de 80 %, la RMN du proton montre l’apparition d’un proton aldéhydique à 9,8 ppm,  et la spectroscopie IR montre une nouvelle bande carbonyle à 1733 cm-1).

La réaction s’arrête au stade de l’aldéhyde 11 car il existe un état de transition 12 ou le lithium est  fortement chélaté par l’oxygène et l’azote, conduisant ainsi après hydrolyse à l’aldéhyde. Le second produit dont nous n’avons pas pu déterminé la structure ( ce n’est pas l’alcool absence de bande à 3400 cm-1 en IR) représente 5 % en masse du mélange. Afin d’obtenir une plus grande quantité de produit secondaire pour déterminer sa structure nous avons modifié les conditions opératoires. Nous avons constaté que si le temps de réaction était augmenté, le rendement de réaction diminuait.

 

Tableau 1

 

Evolution du rendement de formation de 11 en fonction du temps

 

Temps de réaction (h)

Rendement (%)

 

0,5

80

1

68

1,5

60

4

51

 

 

 

 

 

 

 

 

Malheureusement nous n’avons pas réussi à déterminer la structure du produit secondaire, par spectroscopie Infra Rouge nous pouvons dire qu’ il ne s’agit pas de l’alcool.

                        2) Synthèse de l’alcène acétal 13 et essais de son hydrolyse

                                   2-1 Réaction de Wittig

 

                Cette condensation se déroule à basse température (-78°C), la base utilisée est l’hexaméthyldisillylamidure de potassium (KHMDS). Lors de cette synthèse l’alcène est obtenue avec 83 % de rendement. L’analyse RMN montre la présence des protons éthyléniques (d=5,38 ppm, d=5,47 ppm ) dont la constante de couplage de 18 Hz indique la stéréochimie trans.

 

                                   2-2 Essai d’hydrolyse de la fonction acétal du composé 13

 

Afin d’hydrolyser la fonction acétal, nous avons essayé différents modes opératoires.

                                   - Tout d’abord le produit à été traité dans l’acétone à reflux avec une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique [11].

 

 

Après 6h de réaction on obtient deux produits en faible quantité et une grande quantitée de produit de départ (65 %). Nous n’avons pas pu déterminer la structure des deux produits minoritaires, mais la RMN du proton n’à pas montré la présence de la fonction aldéhydique. Aussi , nous avons testé d’autres conditions opératoires telles que:

 -l’acétate d’éthyle saturé en eau avec une quantité catalytique de DDQ [12] 

 -tétrabromométhane avec de la triphénylphosphine dans le dichlorométhane[13] 

 -FeCl3, 6H2O dans le dichlorométhane [14]

 -CeCl3, 7H20 dans le dichlorométhane [15]

Aucune de ces réactions n’a conduit à l’aldéhyde, seules les réaction avec le sel de fer et celle avec le sel de cérium ont montré une disparition du produit de départ, un nombre important de composés sont détectés en CCM.

            D’après Baudin [16], les acétals cycliques sont plus stables et plus difficiles à hydrolyser que les diéthylacétales. Aussi nous avons pensé réaliser une transacétalisation en un composé 14 qui serait ultérieurement hydrolysé plus facilement en aldéhyde. Le traitement de 13 dans l’éthanol en présence d’une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique [17] nous à conduit à 14 avec un rendement de 22 % seulement, après 24 heures à température de reflux du solvant.

 

Malheureusement , l’hydrolyse de 14 n’a pas donné l’aldéhyde attendu, le produit se dégradant dans ces conditions opératoires.

 

 

                                  

L’oxydation directe du cétal 13 en acide par le réactif de Jones [8] a une fois encore conduit à un mélange complexe de produits duquel nous n’avons pu isoler le produit recherché.

Ces résultats peuvent s’expliquer selon les conditions utilisées soit par une faible réactivité du cétal (le produit de départ est alors récupéré en fin de réaction), soit par la faible stabilité de l’aldéhyde (on récupère alors un mélange complexe de produits en fin de réaction). Dans le cas de l’oxydation des réactions secondaires peuvent avoir lieu, telle que l’hydrolyse du groupement Boc en milieu très acide (réactif de Jones). Ainsi nous nous sommes orienté vers une autre stratégie.

 

            3) Synthèse de 15 par condensation de WITTIG avec le bromure de triphenyl (3-triméthylsilylprop-2-ynyl) phosphonium et son oxydation en acide

                                   3-1 Réaction de Wittig

 

L’étape de condensation de WITTIG est l’étape déterminante de la synthèse car c’est lors de cette étape qu’est fixée la stéréochimie de la double liaison.

            La base utilisée étant le nBuLi cette réaction est réalisée à basse température (-78°C)  Un mélange de deux produits est obtenu, le produit majoritaire est isolé avec 77 % de rendement. Les analyses IR et 1H RMN ont permis de caractériser celui-ci :  d’une part  la spectroscopie IR montre la disparition de la bande C=O correspondant à l’aldéhyde, et d’autre part par la  RMN du proton montre l’apparition du pic correspondant au groupement SiMe3 (0,2 ppm). La mesure de la constante de couplage (J=18 HZ) permet de conclure à la stéréochimie  trans de la double liaison du produit. Le produit minoritaire est l’isomère cis (les deux protons éthyléniques résonnent à d 5,52 ppm sous forme d’un doublet (J=11 Hz) et d 5,86 ppm sous forme d’un massif complexe.

 

                        3-2 Hydroboration oxydante de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino héx-3-ène-1-yne-1trimethylsillyle

 

 

L’alcyne 15 est dans un premier temps traité par le dicyclohexylborane en excès préparé extemporanément. L’organoborane intermédiaire 16 est oxydé en milieu basique par l’eau oxygénée.

 

Les conditions opératoires ont été difficile à mettre au point. Les conditions utilisées par Hann [6] ne nous ont pas permis d’isoler facilement l’acide 17. En effet nous avons obtenu des quantités importantes de cyclohexanol, formées par hydrolyse de l’organoborane intermédiaire et difficile à éliminer complètement. D’autre part les lavages acides ont conduit à l’hydrolyse du groupe protecteur Boc. Après de nombreux essais d’extraction, les meilleurs résultats ont été obtenu en utilisant un tampon acide citrique/citrate à pH 3. Dans ces conditions l’acide 17 a été obtenu avec un rendement de 56 %. Nous l’avons caractérisé en spectroscopie IR bande d’absorption à 3450 cm-1 nOH acide  et en RMN du carbone treize pic à 160 ppm C=O acide).

Les difficultés de synthèse (rendement moyen) et le coût des réactifs en particulier l’alcyne sillylé, nous ont conduit à envisager la synthèse d’un autre sel de phosphonium par une voie utilisant des réactifs moins onéreux.

           

            4) Synthèse de 18 et oxydation en acide

                       

 

Nous avons envisagé d’obtenir 18 par condensation de Wittig  entre l’aldéhyde 11 et le sel de phosphonium 19.

19 est synthétisé en cinq étapes

                                   4-1 Synthèse du sel de phosphonium 19

 

Le propan-1,3-diol est monotosylé par le chlorure de tosyle  en défaut en présence de triéthylamine. La monotosylation s’effectue avec un rendement de 90 % par rapport au chlorure de tosyl.

La spectroscopie Infra Rouge montre l’apparition des bandes caractéristiques des aromatiques et de SO2 (3080 cm-1 nCH aromatique 1326 cm-1 SO2).

La fonction alcoolique de 20 est alors transformée en éther tetrahydropyrannique par le DHP en présence d’acide paratoluènesulfonique.

Le produit 21 est obtenu en 30 min avec 95 % de rendement, l’analyse IR confirme la protection de l’hydroxyle par la disparition de la bande d’absorption de l’hydroxyle (3350 cm-1).

Dans un troisième temps le groupement tosylate est substitué par l’iodure par la réaction de Finkelstein [18].

 

La substitution du tosylate est obtenue après 4h d’agitation de 21 en présence de NaI à température ambiante dans l’acétone avec un rendement de 95 %. En spectroscopie infra rouge on constate la disparition des bandes aromatiques, et l’apparition d’un bande à 550 cm-1 correspondant à la liaison C-I.

Pour l’obtention de  24 il fallait substituer l’iodure par la triphénylphosphine. Cette réaction est réalisée dans le mésitylène à reflux, après une heure d’agitation à 170°C, un produit précipite. Les analyses IR et RMN ont montré que le produit obtenu était en faite le sel de phosphonium dont la fonction éther tetrahydropyrannique était hydrolysée (apparition d’une bande d’absorption  à 3400 cm-1 ). 23 est obtenue avec un rendement 80 %. Le traitement de 22 en absence de triphénylphosphine à reflux du mesitylène conduit à l’alcool correspondant avec une rendement de 73 %. Cette réaction montre que l’hydrolyse pourrait être du à la présence d’eau dans le solvant (qui n’a pas été distillé avant usage). Ainsi le produit 23 a été reprotégé.

19 a été obtenu avec 80 % de rendement.

                                   4-2 Condensation de Wittig

 

Le première essai de condensation a été effectue à -78°C en utilisant KHMDS comme base, la CCM a montré que la condensation ne s’était pas produite ; en effet on ne constate pas la disparition de l’aldéhyde 11 qui est récupéré intégralement à la fin de la réaction.

 

Avec le BuLi nous avons mis au point les meilleurs conditions expérimentales (temps d’agitation, rapport entre les réactifs) afin d’obtenir le meilleur rendement. Après de multiples essais le meilleur rendement en 18 était de 60 %. La RMN du proton ne nous à pas permis de déduire la stéréochimie exacte de la double liaison car les protons éthyléniques résonnent sous forme de massifs complexes.

                                   4-3 Oxydation directe de  18

 

Nous avons effectué un essai d’oxydation directe de l’éther tétrahydropyrannique  par le réactif de Jones[8] dans les conditions de Hanessian et coll. pour obtenir . Après purification , nous obtenons le même rf en CCM et le même spectre infra rouge que celui obtenu dans le paragraphe 3-2.

Cette méthode à la différence des précédentes, présente l’avantage d’être peu coûteuse compte tenu des réactifs utilisés pour la synthèse du sel de phosphonium, malgré tout le rendement de condensation reste à être améliorer.

 

 

 

 

Conclusion

 

Sur les trois voies de synthèse étudiées deux seulement nous ont permit d’accéder de façons satisfaisantes au composé cherché. Ces méthodes permettent l’accès à des pseudodipeptides éthyléniques en quatre étapes à partir de l’acide aminé protégé. Ces deux voies permettent d’obtenir 5 avec des rendements globaux de 32 et 20 %. Ayant mis au point la synthèse du pseudopeptide 17 l’objectif de ce projet est de substituer celui-ci de façon stéréosélective en utilisant la méthode d’Evans [19].

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III) PARTIE EXPERIMENTALE

 

 

 


Liste des abréviations utilisées

 

 

AA : acide aminé

AE : acétate d’éthyle

APTS : acide paratoluène sulfonique

Boc : tert-butoxycarbonyle

BOP :  benzotriazolyl-oxy-tris-(di-méthylamino)-phosphonium héxafluorophosphate

BuLi : Butyllithium

DCM : dichlorométhane

DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone

DMAP : 4-diméthyl amino pyridine

EE : éther éthylique

EP : éther de pétrole

MeOH : méthanol

PPTS : pyridinium paratoluène sulfonyl

pTsOH : acide paratoluènssulfonique


 

III) PARTIE EXPERIMENTALE

 

 

1) -N-a-(t-butoxycarbonyl)-N-méthyl-N-méthoxy L-alaninamide 10

 

 

6,4 mmoles (0,9 ml) de triéthylamine et 6,4 mmoles (2,9 g) de BOP sont ajoutées en une seule fois à une solution de N-BOC alanine 6,4 mmoles (1,2g) dans 25 ml de dichlorométhane.

Après 5 min d’agitation à température ambiante 7,6 mmoles (0,74g)  de chlorhydrate de N-méthoxy-N-méthylamine et à nouveau  7,6 mmoles (1ml) de triéthylamine sont ajoutés.

Le mélange est agité à température ambiante pendant 1h30. La solution est reprise avec 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCl (10%) (3x30ml), une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (3x30ml) et enfin une solution saturée de chlorure de sodium (3x30ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (EE/EP=80/20). 5,76 mmoles d’un solide blanc sont obtenues.

Rdt=90%

Point de fusion :152°C       Litt :150°C [10]

IR cm-1: 3292 (nNH), 2976, 2935 (nCH), 1706 (nC=O amide), 1660 (nC=O BOC), 1185 (dC-O).

1H  RMN  (CDCl3)  (200 MHz) : 1,32 (d, J= 6.8Hz, 3H, NCHCH3) , 1,45 (s, 9H, (CH3)3C) , 3,21 (s, 3H, NCH3) , 3,77 (s, 3H, OCH3) , 4.13 (m, 1H, CH3CH) , 5,20 (s, 1H, NH) ,

 

 

 

 

 

 

 

2) -N-a-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninal 11

 

 

Une solution de 3,4 mmoles (0,8g) de 10 dans 20ml d’un mélange éther-THF  (1/1) est coulée sur une solution d’hydrure de lithium aluminium 6,1 mmoles (0,23 g) dans 10 ml de THF à 0°C sous azote.

Le mélange est laissé sous agitation à 0°C pendant 30 min.

Le milieu est traité à  0°C avec 10 ml d’une solution d’hydrogénosulfate de sodium (0.35M).

La phase aqueuse est séparée et extraite par de l’éther éthylique (3x30ml). La phase organique est lavée successivement avec 3x20ml d’une solution d’HCl (10%), une solution saturée de NaHCO3 puis une solution saturée de NaCl. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. On obtient un produit sous forme d’une pâte blanche qui est purifié sur colonne de silice (AE/EP=70/30). 2,72 mmoles de cristaux blanc sont obtenus.

Rdt=80%.

Point de fusion 88°C      Litt : 88-89°C [10]

IR (cm-1) : 3329 (nNH) ; 2978,2934 (nCH) ; 1733 (nCHO) ; 1681 (nC=O BOC).

1H RMN (CDCl3) (200 MHz) :1,32 (d, J=5,25 Hz , 3H , NCHCH3) ; 1,46 (s, 9H, (CH3)3C) ; 4,21 (m, 1H, NCH) ; 5,1 (m, 1H, NH) ; 9,6 (s, 1H, CHO).

 

3) N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ènal propylène cétal (E) 13

 

 

 

 6,2 mmoles (12 ml) d’une solution d’héxaméthyldisilylamidure de potassium (0,5 M dans du toluène) sont coulées à température ambiante sous azote sur 6,2 mmoles (2,82 g) du bromure de 2-(1,3-dioxan-2-yl) éthyl-triphénylphosphonium dissoutes dans 70ml de THF.

Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1h. 3,1 mmoles (0.53 g) d’une solution de N-a-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninal 11 dissout dans 30ml de THF sont ajoutées lentement à -78°C.

Le mélange réactionnel est agité pendant 1h à -78°C puis ramené progressivement à température ambiante.

30 ml de méthanol sont ensuite ajoutés puis le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d’une solution saturée de tartrate de sodium et de tartrate potassium (1/1). La phase aqueuse est extraite par de l’éther éthylique ( 3x30ml ). Après évaporation le produit est purifié sur colonne de silice ( DCM/MeOH 99/1 ). 2,63 mmoles d’alcène sont obtenues sous forme d’un solide blanc.

Rdt=85%.

Point de fusion : 56°C

IR (cm-1): 3364 (nNH) ; 2972,2931,2852 (nCH) ; 1699 (nC=O BOC) ; 1630 (nC=C) ; 944 (nHC=).

1H RMN (CDCl3) (300 MHz): 1,21 (d, J=9Hz,3H, NCHCH3) , 1,45 (s, 9H, (CH3)3C) , 2,05-2,015 (m, 2H, NCHCH3) , 2,45 (t, J=3Hz, 2H, CHCH2CH) , 3,75 (m, 2H, CH2CH2CH2) , 4,07 (m, 4H, OCH2CH2) , 4,36 (M,1H, NH) , 4,56 (t, J= 6 Hz,1H, CH2CHO) , 5,38 (m, J=10 Hz,1H, CH=CH) , 5,47 (m, J=16 Hz,1H, CH=CH)

 

 

4) Synthèse de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ène-1-yne-1-triméthylsillyle 15

 

 

3,2 ml de  butyllithium (1,6M) sont coulés sur une solution de bromure de triphényl(3-triméthylsilylprop-2-ynyl) phosphonium 4,3 mmoles (1,96 mg)  dans 10 ml de THF. Le mélange est agité 30 min à -60°C.

Une solution de N-BOC alaninal  2,8 mmole (500 mg) dans 10ml de THF est coulée sur la solution précédemment obtenue. A la fin la  température est laissée remontée à 15-20°C.

Le mélange est agité 1h à température ambiante.

Après une heure 15 ml d’une solution saturée de chlorure de sodium sont ajoutés.

Le mélange est extrait à l’éther de pétrole, séché sur sulfate de sodium puis évaporé sous vide.

L’oxyde de trphényl phosphine formé est éliminé par filtration après trituration dans l’éther de pétrole et le filtrat est évaporé sous vide. 2,6 mmoles d’une huile translucides sont obtenues, l’huile est  purifiée sur colonne de silice ( AE/EP 10/90 ). 2,1 mmoles de cristaux blancs sont ainsi obtenus.

Rdt : 77%.

IR (cm-1) : 3338 (nNH), 2975,2931 (nCH), 2155 (nC=C), 1250 (dSi-Me), 850 (gSI-Me)

1H RMN (CDCl3) (300MHz) : 0,18 (Si(CH3)3, 1,20 (d, j =4Hz, 3H, CHCH3), 1,40 (s, 9H, (CH3)3C, 4,20 (m,1H, CHCH3), 4,5 (m, 1H, NH), 5,6 (d, j=14Hz ,1H, CH=), 6,2 (d, j=14 ,1H, CH=).

 

5) Synthèse de l’acide (S)-N-(t-butoxycarbonyl)-5-aminohex-3-ènoique (E) 17

 

17 ml d’une solution de BH3/THF sont ajoutés goutte à goutte à 34,3 mmoles de cyclohexène (19 ml)  à 0°C.

Le mélange est agité pendant 3 h à 0°C.

Une solution de 15 3,4 mmoles (800 mg) dissout dans 20ml  de THF est coulée lentement sur la solution précédente.

Le mélange est agité pendant 2 h à température ambiante.

Après 2 h d’agitation 2 ml de MeOH et 4 ml de NaOH (2N) sont ajoutés, puis on additionne 4ml de H2O2 (30%) de manière à ce que la température ne dépasse pas 5°C. La solution est agitée 30 min à 0°C, puis le mélange est hydrolysé avec 30 ml d’eau et 2 ml de soude (2N).

Le mélange est extrait à l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 3 avec HCl (2N) et extraite de nouveau à l’acétate d’éthyle. Les phase organiques sont rassemblées et  séchées sur sulfate de sodium puis évaporées sous vide. 2 mmoles d’une huile translucide sont obtenues.

Rdt :58%.

IR (cm-1) : 3342 (nNH), 2976 (nCH), 1715 (nC=O acide), 1643 (nC=O BOC)

1H RMN (MeOD) (300MHz) :

1,32 (d, J= 6.8Hz, 3H, NCHCH3) , 1,45 (s, 9H, (CH3)3C) , 2,05-2,015 (m, 2H, NCHCH3) , 3,00 (d, J= 10 Hz), 5,20 (s, 1H, NH), 5.55 (m, 1H, CH=), 5.65 (m, 1H, CH=).

13C RMN (MeOD) (300MHz) : 22 (CH3), 35 (CH2), 40 (CH), 125 (CH=), 139 (CH=), 160 (C=O BOC), (C=O acide).

 

 

6) 3-tosyloxypropanol 20

 

 

0,023 mole (4,4g) de chlorure de tosyl puis 0,024 mole (3,2ml) de triéthylamine sont ajoutés sur 0,16 mole (12,2g)  de prop-1,3-diol .

La solution est agitée 1h30 à température ambiante. Le mélange est dilué avec 50ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution d’HCl (10%) (3x20ml), puis avec une solution de NaCl (saturée).

Le produit est purifié sur colonne de silice (AE/EP 70/30). Le produit est obtenu sous forme d’une huile jaune (0.022 moles).

rdt=95%

IR (cm-1) : 3418 (nOH), 3066(narCH), 2961,2893 (nCH), 1357 (SO2)

1H RMN (CDCl3) 1,93 ( s,1H, OH) ), 1,88 (q, J=6Hz, 2H, CH2CH2CH2),  2,46 (s, 3H, ArCH3), 3,70 (t, J=7Hz, 2H, OHCH2CH2CH2),  4,18 ( t, J=7 Hz, 2H, CH2OH), 7,45 (d, J=8Hz, 1H, CH méta), 7,79 (d, J=8Hz, 1H, CH ortho).

 

7) éther tétrahydropyrannique-3-tosyloxypropanol 21

 

 

Une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique puis 0,02 mole (1,68 g) de dihydropyranne sont ajoutés en une seul fois sur 0,014 mole (3,2g) du 3-tosylpropanol dissout dans 10 ml de dichlorométhane.

Le mélange est agité 30 min à température ambiante.

La phase organique est lavée par une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (3x20ml), puis une solution saturée de chlorure de sodium.

Le mélange est purifié sur colonne de silice (DCM/MeOH 99/1). 13 mmoles (396 mg) d’une huile jaune sont obtenues.

Rdt: 95%

IR : 3048 (n CH aromatiques), 2942,2871 (n CH), 1373 (SO2)

1H RMN  (CDCl3) (200Mhz): 1,60 (m, 2H, CHCH2), 1,63 (m, 4H, CH2CH2), 1,93 (q, J=6Hz, OCH2CH2CH2O), 2,46 (s, 3H, CH3), 3,42 (m, 2H, OCH2CH2CH2OSO2), 3,76 (m, 2H, OCH2), 4,16 (m, 2H, CH2OSO2), 4,46 (m, 1H, OCHO), 7,34 (d, J=10Hz, 1H, CH méta), 7,80 (d, J=10Hz, 1H, CH ortho)

8) Ether tetrahydropyrannique -3-iodopropanol 22

 

 

0,03 moles 2,5g  de iodure de sodium puis 0,075 moles ( 3,3g ) d’hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés sur  0,015 mole (4,5g)  de 7 dissout dans 15 ml d’acétone. 

Le mélange est agité pendant 4 h à température ambiante.

Après 4 h la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide.

Le produit est purifié sur colonne de silice (DCM/MeOH 98/2). Le produit est obtenu sous forme d’une huile jaune 0,013 moles (3,4 g)

Rdt : 92%

 

IR (cm-1) :2973,2935,2872 (nCH), 1199 (dC-O-C), 550 (nC-I).

1H RMN (CDCL3) (200Mhz) : 1,68 (m, 2H, CHCH2), 1,69 (m, 4H, CH2CH2), 2,09 (q, J=7,5Hz,  2H, OCH2CH2CH2I), 3,30 (t, J=7Hz, 2H, ICH2CH2CH2O), 3,48 (m, 2H, OCH2CH2CH2I), 3,84 (m, 2H, CH2O), 4,60 (m, 1H, OCHO)

9) Iodure propanol triphényl phosphonium 23

 

 

 

6 mmoles (1.57g) de triphénylphosphine sont ajoutées sur 6 mmoles (900 mg) d’éther tetrahydropyrannique 3-iodopropanol dissout dans 5ml de mesitylène. 

Le mélange est porté au reflux du mesitylène (170°C) pendant 2 h.

Le produit obtenu est filtré.

Rdt 80%.

IR  (cm-1) :3376 (nOH), 3075,3007 (nCH aromatique), 2944,2888,2861 (nCH), 1113 (C-O)

 

1H RMN (CDCl3) (300MHz) :1,88 (m, 2H, P+CH2CH2CH2), 2,1 (s, 1H, OH),  3,80 (m, 2H, CH2P), 4,18 (m, 1H ,CH2O), 7,82 (m, 15H, CH aromatiques)

 

10) Synthèse de l’iodure de l’éther tetrahydropyrann de propyl triphényl phosphonium 19

 

 

 

 

41 mmoles (0,35g) de dihydropyranne et une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique ( 30mg ) sont ajoutés en une seule fois sur 27mmole ( 1,2g ) de 9 en solution dans le dichloromethane ( 10 ml ).

Le mélange est agité 1 h à température ambiante puis traité par une solution saturée d’hydrogénosulfate de sodium et séché sur sulfate de sodium puis évaporé sous vide.

Le produit cristallisé obtenu  est purifié sur colonne de silice (DCM/MeOH 95/5).

21 mmoles d’une pâte jaune sont obtenues.

Rdt : 80%

 

IR (cm-1) : 3376 (n), 3075,3007 (nCHaromatique), 2944,2888,2861 (nCH), 1113 (C-O)

 

1H RMN (CDCl3) (200MHz) :1,50 (m, 2H,CH2CH2CH2), 1,75 (m, 2H, CH2CH2CHO), 1,95 (m, 2H, CH2CH2O), 3,80 (m, 6H, CH2P+, CH2CHO, CH2CHO), 4,50 (m, 1H ,CHO), 7.82 (m, 15H, CH aromatiques)

 

11) Synthèse de N-(t-butoxycarbonyl)-5(S)-amino hex-3-ènal tetrahydropyranyl (E) 18

 

Sur une solution de 10 2,5 mmoles (800 mg) dans le THF à -60°C est ajouté goutte à goutte

2 ml de butyllithium. Le mélange est agité 30 min à -60°C.

Après 30 min est ajouté une solution de 2 2mmoles (360mg) dans le THF, après l’ addition le mélange est ramené à température ambiante. Le milieu est agité 2 h à température ambiante.

La solution est versée dans un solution de tartrate de sodium et tartrate de potassium. La phase aqueuse est extraite à l’AE. La phase organique est traitée successivement par 3x30ml d’une solution d’HCl 10 %, puis par une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium et enfin une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide.

Le produit est purifié sur colonne de silice ( AE/EP 2/8 ). Le produit est obtenu sous forme d’une huile marron  2 mmoles ( 596 mg ).

Rdt : 45 %

IR (cm-1) : 3320 (n NH), 2923, 2848 (nCH), 1680 (nC=O Boc), 1263 (nC-O), 1069 (nC-O THP)

 

 

 

12) Synthèse de (S)-N-(t-butoxycarbonyl)-5-aminohex-3-ènoique acide (E) 5

 

Sur 0,3 mmoles ( 110mg ) de 11 en solution dans l’acétone à 0°C est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones ( 1,92 M ). Le mélange est agité pendant 4h à 0°C

Après 4 h le milieu est dilué avec de l’eau. La phase aqueuse est extraite par de l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée par NaOH (2N). La phase aqueuse est acidifié jusqu'à pH 3 par HCl ( 2N ) puis de nouveau extraction à l’acétate d’éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide.

Le produit est obtenu sous forme d’une huile collante.

Rdt 60 %

IR (cm-1) idem 17

 

 


 

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